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Tesi di dottorato
dott. Cristian Loretelli
Titolo: Alterazione epigenetica di BRCA1 nel carcinoma mammario
Coordinatore: Prof. Riccardo Cellerino
Dottorato: Oncologia
Ciclo: VI° - Nuova Serie (XX Ciclo)
- Abstract
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Circa il 90% delle neoplasie mammarie si presenta in forma sporadica, mentre il restante 10% si associa ad un'anamnesi familiare positiva per neoplasia della mammella. Il 20-30% di queste ultime sono legate alla presenza di mutazioni germinali dei geni BRCA.
Lo sviluppo della tecnologia del microarray ha permesso di caratterizzare le neoplasie mammarie sulla base dei loro patterns di espressione genica e di classificarle in 5 diversi sottogruppi. Circa il 10-15% dei carcinomi mammari sporadici fa parte del sottogruppo definito Basal-like, il quale è clinicamente associato ad una scarsa differenziazione e ad una più frequente negatività per i recettori estroprogestinici e per c-erbB2. Seppure BRCA1 sia raramente mutato nei tumori sporadici della mammella, la quasi totalità dei tumori ereditari legati a mutazioni germinali di BRCA1 ricadono nel sottogruppo Basal-like e ne condividono le caratteristiche istopatologiche.
Nel presente studio abbiamo valutato la possibilità che, nelle neoplasie mammarie sporadiche, la metilazione del promotore di BRCA1 possa costituire un meccanismo di inattivazione genica, alternativo a quello mutazionale, responsabile delle caratteristiche fenotipiche dei tumori BRCA-like.
A questo scopo, sono state selezionate 112 pazienti affette da carcinoma mammario sporadico. Questo gruppo è stato suddiviso, in base alla tripla negatività o positività del tumore per i recettori estrogenici, progestinici e per c-erb B2, in, rispettivamente, BRCA-like (44 pazienti) e BRCA-unlike (68 pazienti).
L'analisi dello stato di metilazione del promotore di BRCA1 è stata condotta mediante Bisulfite Genomic Sequencing, tecnica "gold standard", che permette di caratterizzare quantitativamente il livello di metilazione del promotore di BRCA1.
- Abstract (english version)
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Nearly 90% of breast tumors are sporadic, whereas 10% are associated to a positive familial anamnesis for mammary neoplasms. Among them, about 20-30% are linked to germline mutations of BRCA genes.
Microarrays techniques have made possible characterizing malignancies on a gene expression profile basis and this allowed the subdivision of breast carcinomas into 5 distinct groups. About 10-15% of breast sporadic tumors belong to the Basal-like group, which is clinically associated to a poorly differentiated histotype and to a more frequent negativity for oestrogen (ER), progesterone (PR) and c-erbB2 receptors. Although BRCA1 is rarely mutated in sporadic breast carcinomas, almost all hereditary BRCA1-linked tumors show the typical expression profile characteristic of the Basal-like subgroup.
The aim of this work is to evaluate the possibility that methylation of the BRCA1 promoter could represent an effective mechanism of genetic silencing in sporadic breast cancer. This could be at the origin of the phenotypic features of BRCA-like tumors.
To this end, 112 women with breast cancer were included in the study. Patients were subdivided into a 44 patients BRCA-like (ER, PR and c-erB2 negative) subgroup and into a 68 patients BRCA-unlike (ER, PR and c-erB2 positive) subgroup.
Methylation status analysis was performed by Bisulfite Genomic Sequencing, the "gold standard" technique in the quantitative evaluation of BRCA1 promoter methylation level.
In order to estimate the relationship between methylation status of the BRCA1 promoter and expression of the BRCA1 protein, the epigenetic study was integrated with and correlated to the BRCA1 immunohistochemical analysis.
In this study, BRCA1 promoter hypermethylation was observed in 14/44 (31.8%) BRCA-like and in 14/68 (20.6%) BRCA-unlike patients. Promoter hypermethylation is a more frequent condition (35.6%) in tumors with a reduced or absent BRCA1 immunohistochemical expression, if compared to the normally BRCA1 expressing group (17.9%). This could suggest an effective role of that epigenetic event in BRCA1 silencing and inactivation in sporadic breast cancer.
Confirming such a hypothesis could be of high interest, as knowing the BRCA1 functionality status could be determinant for the therapeutical choice.
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