Tesi di dottorato

Le crisi epilettiche sono frequenti nei pazienti con tumore cerebrale primitivo e la loro incidenza è correlata al grado istologico. I pazienti con gliomi di alto grado hanno una frequenza minore rispetto a quelli con lesioni di basso grado (30-60% vs >80% dei casi).
Il 35-50% dei pazienti con glioma high-grade le presenterà all'esordio ed un ulteriore 15-35% le svilupperà nel successivo decorso di malattia.
L'attenzione fino ad ora si è focalizzata soprattutto sulle crisi all'esordio di malattia, sulla ricerca dei fattori legati alla loro comparsa e sulla loro risposta alla terapia. E' noto inoltre che l'insorgenza delle crisi all'esordio rappresenta un fattore prognostico positivo probabilmente perché la loro comparsa precoce anticipa il tempo della diagnosi.
Esistono pochi dati in letteratura specifici sulle crisi ad esordio tardivo nei pazienti con glioblastoma multiforme (GBM). L'individuazione di un subset di pazienti con una maggiore propensione alle crisi post-operatorie potrebbe avere un impatto significativo sulla qualità della vita e potrebbe essere utile per individuare quei soggetti in grado di trarre maggior beneficio dall'utilizzo di una profilassi anticonvulsiva mirata.
ObiettiviLo scopo del nostro lavoro è stato quello di valutare in pazienti con GBM "seizure-free" all'esordio il significato della comparsa di crisi epilettiche tardive nella storia naturale di questi malati e di analizzare i fattori che possono influenzarne o prevenirne la comparsa.
Materiali e Metodi Sono stati analizzati retrospettivamente i dati di una serie consecutiva di 79 pazienti operati per GBM sopratentoriale senza crisi all'esordio. In quelli che hanno manifestato episodi critici a comparsa tardiva sono stati valutati intervallo libero da crisi, Karnofsky Performance Status (KPS), eventuali terapie associate e neuroimaging al momento dell'episodio.
Sono state successivamente confrontate le sopravvivenze di questi pazienti con quelle di soggetti che non hanno mai presentato crisi.
Sono stati quindi analizzati e considerati come possibili fattori in grado di influenzare la comparsa di crisi tardive i seguenti elementi: età, sesso, KPS all'esordio, sintomi alla presentazione, sede del tumore, entità dell'asportazione, terapie adiuvanti (radio e chemio), eventuale profilassi antiepilettica.
Le curve di sopravvivenza sono state realizzate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e la differenza tra le sopravvivenze è stata valutata con il log-rank test. La regressione logistica multipla è stata utilizzata per testare il valore predittivo delle variabili associate o meno alla comparsa delle crisi tardive e per identificare i fattori legati alla sopravvivenza di questi pazienti.
RisultatiDei 79 pazienti 24 (30.3%) hanno presentato crisi tardive. In 17 casi la comparsa di crisi è stata associata a progressione tumorale, in 2 alla sospensione della terapia profilattica.
La sopravvivenza media dei pazienti con crisi tardive è risultata di 15.3 ± 2.5 mesi, significativamente superiore (p = 0.0096) a quella dei pazienti senza crisi (7.2 ± 0.9 mesi). Il gruppo dei pazienti con crisi "late-onset" ha mostrato un'età media inferiore rispetto al gruppo seizure-free (55 ± 16.7 vs 64 ± 10.2, p = 0.022).
Tra gli elementi analizzati in grado di influenzare la sopravvivenza la presenza di crisi tardive non ha mostrato alcun ruolo significativo.
Si sono rivelati fattori "protettivi" per la comparsa di crisi epilettiche tardive: età maggiore, copertura antiepilettica, asportazione macroscopicamente radicale e disturbi cognitivi all'esordio di malattia.
Discussione e ConclusioniI nostri dati si riferiscono ad una casistica selezionata, costituita esclusivamente da pazienti con GBM senza crisi all'esordio considerati, secondo i dati di letteratura, una popolazione con outcome peggiore rispetto a quella con crisi alla diagnosi.
La probabilità di crisi epilettiche decresce con l'età nei pazienti con GBM. I tumori di alto grado nei pazienti più giovani molto più probabilmente possono originare dalla trasformazione di un preesistente tumore di basso grado, mantenendo in parte un comportamento biologico meno aggressivo. Questa ipotesi potrebbe spiegare come mai abbiamo trovato nei pazienti con crisi tardive una sopravvivenza più lunga. Questa potrebbe favorire la comparsa di crisi epilettiche per la maggiore possibilità di interazione tra tessuto sano e tumorale con conseguente genesi di un focus epilettogeno. D'altro canto però la loro presenza e la loro identificazione non influenza in alcun modo la possibilità di sopravvivenza di questi malati.
Nella nostra analisi si evidenzia un ruolo protettivo della profilassi antiepilettica con farmaci di seconda generazione nei confronti delle crisi epilettiche tardive nei pazienti con GBM "seizure-free". Questo elemento, sicuramente discordante dai dati della letteratura che mostrano una sostanziale inefficacia della profilassi antiepilettica a lungo termine con i vecchi farmaci, offre degli spunti sulla necessità di testare in studi randomizzati e controllati le capacità profilattiche dei nuovi anticonvulsivi.
La relazione tra tumore e crisi è complessa e le differenze nella biologia tumore-specifica potrebbero spiegare l'efficacia variabile della profilassi antiepilettica post-operatoria.