Role of the mitochondrial sodium/calcium exchanger in neuronal physiology and in the pathogenesis of neurological diseases.

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Oggetto del lavoro (traduzione)

Lo scambiatore sodio-calcio mitocondriale (NCXmito) è una proteina trasportatrice coinvolta nel controllo dell'omeostasi del calcio mitocondriale. In particolare, NCXmito e' in grado di mediare il contro scambio di ioni calcio per ioni sodio, generando un flusso di calcio in entrata o in uscita dalla matrice mitocondriale. La modalita' di operare di NCXmito e' determinata dal gradiente elettrochimico esistente a ridosso della membrana interna mitocondriale. La stechiometria del funzionamento di questo scambiatore è stata oggetto di una lunga controversia, ma l'ipotesi che funzioni scambiando 3 ioni sodio per uno ione calcio sembra essere quella maggiormente condivisa.

 

NCXmito svolge un ruolo di controllo dell'omeostasi del calcio e della bioenergetica neuronale. Infatti, restituendo al citosol gli ioni calcio catturati nel mitocondrio, l'NCXmito, funge da supporto ai neuroni nelle risposte dipendenti dal calcio citoplasmatico, come quelle attivate da neurotrasmettitori o da stimoli depolarizzanti. Inoltre, il controllo delle concentrazioni del calcio mitocondriale mediato da NCXmito ha ripercussioni sul funzionamento di enzimi la cui attività è dipendente dalle concentrazioni di calcio mitocondriale come la piruvato, l'alfa-chetoglutarato e l'isocitrato deidrogenasi, influenzando dunque l'attività della catena respiratoria.

 

Alterazioni cellulari che portano ad un'attivazione soprafisiologica di NCXmito hanno ripercussioni fisiopatologiche considerevoli, dato che il controllo del calcio citosolico esercitato da NCXmito influenza 1) le risposte cellulari attivate da neurotrasmettitori, 2) il rilascio di neurotrasmettitori, 3) la plasticita' sinaptica, 4) l'omeostasi energetica cellulare e 5) la produzione di radicali liberi. Questi dati suggeriscono che NCXmito potrebbe rappresentare un importante bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci utili in terapia nei casi in cui la vitalita' e funzionalita' neuronale e' compromessa, ad esempio, da eventi ischemici, epilettici o neurodegenerativi.

 

Sebbene l'identità molecolare di NCXmito non sia stata ancora determinata, i dati ottenuti nel nostro laboratorio suggeriscono che tre scambiatori Na-Ca (NCX1, 2 e 3), la cui localizzazione cellulare e' stata classicamente ristretta alla membrana plasmatica, siano anche presenti nella membrana interna mitocondriale, sia nei neuroni che negli astrociti. La localizzazione di questi trasportatori a livello mitocondriale suggerisce che NCX1, 2 e 3 contribuiscano all'attivita' di contro scambio Na-Ca nel mitocondrio. Questi dati aprono alla possibilita' di approfondire studi su NCXmito che fino ad oggi sono stati limitati per la mancanza di informazioni sulla struttura di questo trasportatore.  I risultati potrebbero stimolare lo sviluppo di nuovi farmaci da utilizzare in differenti patologie neuronali.

 

Referente: Prof. Salvatore Amoroso, Sezione di Farmacologia, Dipartimento di Neuroscienze

Email: s.amoroso@univpm.it

Job task

In neurons, as in other excitable cells, mitochondria extrude Ca(2+) ions from their matrix in exchange with cytosolic Na(+) ions. This exchange is mediated by a specific transporter located in the inner mitochondrial membrane, the mitochondrial Na(+)/Ca(2+) exchanger (NCX(mito)). The stoichiometry of NCX(mito)-operated Na(+)/Ca(2+) exchange has been the subject of a long controversy, but evidence of an electrogenic 3 Na(+)/1 Ca(2+) exchange is increasing. Although the molecular identity of NCX(mito) is still undetermined, data obtained in our laboratory suggest that besides the long-sought and as yet unfound mitochondrial-specific NCX, the three isoforms of plasmamembrane NCX can contribute to NCX(mito) in neurons and astrocytes. NCX(mito) has a role in controlling neuronal Ca(2+) homeostasis and neuronal bioenergetics. Indeed, by cycling the Ca(2+) ions captured by mitochondria back to the cytosol, NCX(mito) determines a shoulder in neuronal (c) responses to neurotransmitters and depolarizing stimuli which may then outlast stimulus duration. This persistent NCX(mito)-dependent Ca(2+) release has a role in post-tetanic potentiation, a form of short-term synaptic plasticity. By controlling (m) NCX(mito) regulates the activity of the Ca(2+)-sensitive enzymes pyruvate-, alpha-ketoglutarate- and isocitrate-dehydrogenases and affects the activity of the respiratory chain. Convincing experimental evidence suggests that supraphysiological activation of NCX(mito) contributes to neuronal cell death in the ischemic brain and, in epileptic neurons coping with seizure-induced ion overload, reduces the ability to reestablish normal ionic homeostasis. These data suggest that NCX(mito) could represent an important target for the development of new neurological drugs.

 

Contact: Prof. Salvatore Amoroso, Sezione di Farmacologia, Dipartimento di Neuroscienze

Email: s.amoroso@univpm.it