Increased local dopamine secretion has growth-promoting effects in cholangiocarcinoma

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Oggetto del lavoro (traduzione)

Il colangiocarcinoma è una neoplasia molto aggressiva che origina dall'albero biliare, per il quale le opzioni terapeutiche sono al momento limitate. Il colangiocarcinoma diviene sintomatico, di solito, solo in fase avanzata, quando, cioè, vi è l'ostruzione delle vie biliari; in stadi così avanzati, questo tumore è relativamente resistente alla chemioterapia ed alla radioterapia. C'è quindi la necessità di esplorare il razionale per nuove possibilità terapeutiche.

Abbiamo precedentemente dimostrato che il metabolismo della serotonina è alterato nel colangiocarcinoma, determinando quindi un'aumentata secrezione, da parte delle stesse cellule di colangiocarcinoma, di serotonina, la quale a sua volta ha un effetto pro-tumorigenico.

Dal momento che la serotonina e la dopamine hanno in comune uno sistema di degradazione, abbiamo voluto valutare a secrezione di dopamina da parte delle cellule di colangiocarcinoma ed il suo effetto sulla proliferazione cellulare.

Abbiamo studiato 4 linee di colangiocarcinoma e campioni bioptici, nei quali abbiamo osservato che nel colangiocarcinoma vi è un'espressione aumentata espressione dell' mRNA e delle proteine per gli enzimi che sintetizzano la dopamina, cioè la tyrosine hydroxylase e la dopa decarboxylase in cholangiocarcinoma. Abbiamo inoltre rilevato un'aumentata secrezione di dopamina da parte delle cellule di colangiocarcinoma, rispetto ai colangiociti normali di controllo (H69 e HIBEC), nonché una maggior immunoreattività nei campioni bioptici.

Esponendo le cellule di colangiocarcinoma alla dopamina, abbiamo rilevato un incremento dell'indice di proliferazione fino al 30%, che poteva essere neutralizzato dal pretrattamento con gli antagonisti recettoriali dei recettori D2 e D4 per la dopamina. Al contrario, bloccando la sintesi della dopamina con la α-methyldopa, si è osservata una diminuzione della proliferazione fino al 25%. Infine, la somministrazione di α-methyldopa in vivo in un modello su topo di colangiocarcinoma ha determinato una significativa riduzione della crescita tumorale.

I dati di questo studio, quindi, rappresentano la prima evidenza che il metabolismo della dopamina è alterato nel colangiocarcinoma e che la modulazione della sinstesi della dopamina potrebbe rappresentare un target alternativo per lo sviluppo di nuove terapie per questa patologia.

Job task

Cholangiocarcinoma is a devastating cancer of biliary origin with limited treatment options. Symptoms are usually evident after the neoplasm determine biliary obstruction, and at this late stage, they are relatively resistant to chemotherapy and radiation therapy. Therefore, it is imperative that alternative treatment options are explored. We have previously shown that serotonin metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma leading to an increased secretion of serotonin, which has growth-promoting effects. Because serotonin and dopamine share a similar degradation system, we evaluated the secretion of dopamine from cholangiocarcinoma and its effects on cell proliferation. Using 4 cholangiocarcinoma cell lines and human bioptic samples, we demonstrated that there was an increase in mRNA and protein expression of the dopamine synthesis enzymes tyrosine hydroxylase and dopa decarboxylase in cholangiocarcinoma. There was increased dopamine secretion from cholangiocarcinoma cell lines compared to H69 and HIBEC cholangiocytes (normal cholangiocyte cell lines) and increased dopamine immunoreactivity in human specimens. Furthermore, administration of dopamine to all cholangiocarcinoma cell lines studied increased proliferation by up to 30%, which could be blocked by the pretreatment of the D2 and D4 dopamine receptor antagonists, whereas blocking dopamine production by a-methyldopa administration suppressed growth by up to 25%. Administration of a-methyldopa to nude mice also suppressed cholangiocarcinoma tumor growth. The data presented here represent the first evidence that dopamine metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma and that modulation of dopamine synthesis may represent an alternative target for the development of therapeutic strategies.

Referente:

Prof. A. Benedetti

Clinica di Gastroenterologia

Dipartimento di Patologia Molecolare e Terapie Innovative

e-mail: a.benedetti@univpm.it